Leukodystrofia metachromatyczna (Sulfatydoza), w skrócie MLD (ang. Metachromatic Leukodystrophy) należy do lizosomalnych schorzeń spichrzeniowych. To choroba uwarunkowana genetycznie, dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Przyczyną jest deficyt enzymu arylosulfatazy A, prowadzący do nagromadzania galaktozylosulfatydu, czego konsekwencją jest rozlana demienilizacja ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Na podstawie wieku wystąpienia pierwszych objawów oraz ich nasilenia rozróżnia się podtypy kliniczne. Pierwsza grupa to alleliczne podtypy MLD: późno-niemowlęcy, młodzieńczy, dorosły, częściowy niedobór siarczanu cerebrozydu i pseudodeficyt arylosulfatazy A. Natomiast do drugiej, nieallelicznej zaliczane są: MLD z powodu niedoboru aktywatora SAP B oraz brak wielu sulfataz (ang. multiple sulfatase deficency, MSD).

Spis treści:

Dziedziczenie autosomalne recesywne

Termin „dziedziczenie autosomalne” oznacza, że gen związany z jednostką chorobową występuje na chromosomie autosomalnym, czyli nie jest związany z chromosomami płciowymi (X i Y). Oznacza to, że zarówno dziewczynki jak i chłopcy mają takie samo ryzyko zachorowania. Natomiast „dziedziczenie recesywne” odnosi się do faktu, iż aby choroba wystąpiła zarówno matka , jak i ojciec muszą przekazać dziecku zmutowany gen. Każdy z nas posiada dwie kopie genu, rodzice osoby z MLD posiadają po jednej kopii zmutowanego genu i na ogół nie wykazują symptomów choroby. Osoba chora nosi zmutowane obie kopie genu.

Fenyloketonuria dziedziczenie autosomalne recesywne

Ryc. 1. Schemat dziedziczenia autosomalnego recesywnego. [źródło wikipedia.pl]

Wadliwym genem w MLD jest gen arylosulfatazy A (ARSA) – enzymu lizosomalnego odpowiadającego za rozkład sulfolipidów. Gen ARSA zlokalizowany jest na chromosomie 22q13.33.

Częstość występowania tej jednostki chorobowej to 1 na 16 000 – 40 000 żywych urodzeń na świecie. W niektórych izolowanych populacjach choroba występuje częściej, np. w małych grupach Żydów – Habbanów jest to 1 na 75 lub 1 na 2500 u zachodniej części narodu Nawaho. Najpowszechniejszą formą MLD jest postać późno-niemowlęca.

Arylosulfataza A

Arylosulfataza A (ASA lub ARSA) to lizosomalny enzym rozkładający sulfolipidy. Jednym z sulfolipidów jest galaktozylosulfatyd – ważny składnik mieliny, czyli osłony włókien nerwowych. Brak lub drastyczne obniżenie aktywności ARSA prowadzi do nagromadzania galaktozylosulfatydu w lizosomach, co głównie przejawia się w postaci metachromatycznych złogów w układzie nerwowym i niektórych narządach wewnętrznych (nerki, pęcherz moczowy). Nazwa „leukodystrofia metachromatyczna” pochodzi od wyglądu złogów sulfatydów oglądanych pod mikroskopem. Formują one struktury metachromatyczne, co oznacza, że podczas wybarwiania przyjmują inny kolor niż materiał komórkowy wokół nich. Następstwem spichrzania sulfatydów w komórkach produkujących mielinę jest postępujące niszczenie istoty białej (leukodystrofia) w centralnym układzie nerwowym (mózg i rdzeń kręgowy) oraz w obwodowym układzie nerwowym (nerwy łączące centralny układ nerwowy z mięśniami i nerwami czuciowymi).

Następstwem spichrzania sulfatydów w komórkach produkujących mielinę jest postępujące niszczenie istoty białej (leukodystrofia) w centralnym układzie nerwowym (mózg i rdzeń kręgowy) oraz w obwodowym układzie nerwowym (nerwy łączące centralny układ nerwowy z mięśniami i nerwami czuciowymi). Przyczyną demienilizacji ,oprócz obniżonej lub braku aktywności ARSA, może być także nieobecność białkowego aktywatora ARSA, czyli sapozyny B (SAP B).

Główne objawy MLD

Uszkodzenia istoty białej u osób z MLD powodują uszkodzenia w komunikacji pomiędzy mózgiem a nerwami. Następstwem powyższego jest postępujące pogarszanie funkcji intelektualnych oraz zdolności motorycznych, takich jak umiejętność chodzenia. Kolejnymi objawami u ludzi, którzy cierpią na MLD jest utrata czucia w kończynach (neuropatia obwodowa), drgawki, paraliż, utrata zdolności mowy, utrata wzroku i słuchu. Ostatecznie tracą świadomość swojego otoczenie i nie reagują na bodźce. Nagromadzanie sulfatydów oprócz problemów neurologicznych wpływa także na inne organy, szczególnie pęcherz.

Formy MLD

Najczęstszą formą MLD jest postać późno-niemowlęca (50-60% przypadków MLD). Pierwsze objawy w większości występują w drugim roku życia i są to: utrata umiejętności mówienia, osłabienie ciała, trudności w chodzeniu (zaburzenia chodu). Wraz z pogorszeniem choroby ogólne napięcie mięśniowe początkowo spada, a następnie wzrasta do punktu sztywności. Dzieciom z ta formą MLD przeważnie nie udaje się dotrwać do końca okresu dzieciństwa.

W formie młodzieńczej (20-30%) pierwsze symptomy pojawiają się pomiędzy 4 a 12 rokiem życia (niektóre źródła podają nawet do 15 r. ż.). Objawy są niespecyficzne, ponieważ początkowo przybierają formę problemów z zachowaniem i narastających kłopotów szkolnych. Postęp choroby jest wolniejszy niż w formie późno-niemowlęcej, gdyż chorzy mogą przeżyć do około 20 lat po diagnozie.

Postać dorosła (15-20%) MLD ujawnia się powyżej 16 roku życia (nawet około 30 r. ż.) i przeważnie są to problemy z zachowaniem, takie jak: alkoholizm, uzależnienia od narkotyków, problemy w szkole/pracy. Chorzy mogą też doświadczać symptomy psychiatryczne takie jak urojenia i halucynacje. Osoby z tą formą MLD mogą przeżyć do 20-30 lat po postawieniu diagnozy. Podczas tego czasu mogą pojawiać się okresy stabilności oraz momenty szybkiego postępu choroby.

Pseudodeficyt arylosulfatazy A – niektóre mutacje ARSA skutkują allelami pseudodeficytu (Pd), w wyniku których aktywność enzymu spada do 10-15%. Jest to ilość wystarczająca do fizjologicznej hydrolizy sulfatydów i nie prowadzi do wystąpienia symptomów choroby. Częstość posiadania obu alleli Pd to 1 na 200 urodzeń.

Rzadką przyczyną demienilizacji może być także nieobecność białkowego aktywatora, czyli sapozyny B (SAP B) – niedobór Sapozyny B. W tym przypadku poziom ARSA jest prawidłowy, jednak z powodu braku aktywatora nie jest zdolny do rozkładu sulfatydów.

Innym schorzeniem, bardzo podobnym w objawach do MLD jest deficyt wielu sulfataz (MSD, ang. Multiple Sulfatase Deficency). Przyczyną choroby jest mutacja genie SUMF1, odpowiedzialnego za produkcję enzymu FGE. Ten z kolei jest zaangażowany w proces modyfikacji sulfataz. Brak aktywności FGE uniemożliwia prawidłowe funkcjonowanie wielu sulfataz powodując objawy dotykające głównie mózg, skórę oraz układ kostny. Częstość występowania tej choroby to 1 na 1 000 000 urodzeń. Rozróżnia się tu formy: noworodkową, późno-niemowlęcą i młodzieńczą.

Terapie i leczenie MLD

Na dzień dzisiejszy nie ma leku na MLD. Najbardziej efektywnymi w spowalnianiu choroby są przeszczepy szpiku kostnego (BMT, ang. bone marrow transplant) czy przeszczepy komórek macierzystych (SCT, ang. steam cell transplant). Niestety poddać się im mogą tylko pacjenci przed wystąpieniem pierwszych znaczących objawów MLD.

Istnieje jednak szansa dla osób dotkniętych tą chorobą na leczenie. Naukowcy prowadzą badania, z których część już jest w fazie klinicznej nad nowoczesnymi terapiami, takimi jak: enzymatyczna terapia zastępcza, terapia genowa, badania nad liniami komórkowymi czy udoskonalanie BMT. Do nich zaliczana jest również terapia eksperymentalna z podawaniem komórek macierzystych od indywidualnie dobranego dawcy. Z racji na ich ogromny potencjał różnicowania się w inne komórki, wierzy się, że mogą pomóc w odbudowywaniu uszkodzonych nerwów. Niestety nie są to metody refundowane przez Narodowy Fundusz Zdrowia i muszą być pokrywane z własnej kieszeni.